Bei vielen GIST bemerken die Patienten im Anfangsstadium keine außergewöhnlichen oder unangenehmen Symptome, daher sind die Tumoren bei Diagnosestellung häufig bereits relativ groß. Diese Tumoren werden oft bei Notoperationen aufgrund einer plötzlichen Perforation des Magen-Darm-Traktes und einer daraus folgenden Blutung entdeckt.
Die Symptome und der Zeitpunkt, zu dem diese zum ersten Mal auftreten, hängen von Größe und Lokalisation des Tumors ab.
Befindet sich der Tumor im Magen oder im Zwölffingerdarm, so können als erste Symptome ein Völlegefühl, gastrointestinale Blutungen (Teerstuhl) oder Übelkeit auftreten. Tumoren im Dünndarm erreichen oft eine beachtliche Größe, bevor der Druck, den sie auf andere Organe ausüben, zu Schmerzen, Blutungen oder Verstopfung führt. Tumoren im Dickdarm können Blut im Stuhl sowie Verstopfung auslösen. Bei Primärtumoren in der Speiseröhre können Schluckstörungen auftreten.