Τα διαγνωστικά βήματα που χρειάζονται είναι όμοια με αυτά των σαρκωμάτων μαλακών μορίων. Ωστόσο, είναι απαραίτητο να επιβεβαιωθεί ότι ο όγκος είναι όντως GIST καθώς η θεραπεία του διαφέρει σημαντικά από άλλους τύπους σαρκώματος μαλακών μορίων. Δύο είναι τα κύρια κριτήρια που καθορίζουν αν ένας όγκος μαλακών μορίων είναι GIST: Πρώτον, η πρωτοπαθής εντόπιση του όγκου και δεύτερον, οι μεταλλάξεις στο γονίδιο c-KIT. Η ανίχνευση αυτής της μετάλλαξης περίπου 15 χρόνια πριν, άλλαξε δραματικά τον τρόπο που κατανοούμε αυτόν τον υπότυπο σαρκώματος και οδήγησε σε νέα ταξινόμηση των σαρκωμάτων του γαστρεντερικού σωλήνα. Περίπου το 80-85 % των GIST εμφανίζουν μεταλλάξεις στο γονίδιο KIT, ενώ 5-10 % έχουν μετάλλαξη στο γονίδιο PDGFRa. Ένα ποσοστό 5 με 10 % -παρά την εξέλιξη στις διαγνωστικές μεθόδους των GIST- δεν εμφανίζουν μεταλλάξεις. Αυτός λέγεται “ άγριος τύπος” (“wild type”) GIST. Η παθολογοανατομία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διάγνωση των GISTs και νέες μέθοδοι –ιστολογία, ανοσοϊστοχημεία και μοριακή γενετική- εφαρμόζονται. Τα τελευταία χρόνια, έγινε σαφές ότι η θεραπευτική στρατηγική πρέπει να καθορίζεται με βάση τον τύπο της μετάλλαξης που ενιχνεύεται στην παθολογοανατομική έκθεση. Ανάλυση μεταλλάξεων Μέσω της ανάλυσης μεταλλάξεων –συχνά ονομάζεται “καθορισμός γενότυπου” ή “ανίχνευση εξονίων”– ανιχνεύεται το σημείο της μετάλλαξης στην πρωτεϊνη υποδοχέα (πχ. C-Kit ή PDGFRa). Αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό διότι έχει προγνωστική αξία και βοηθά να αξιολογήσουμε την πορεία της νόσου, να προβλέψουμε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και να επιλέξουμε φάρμακο και δόση. Επιπλέον, μειώνει την πιθανότητα, τόσο να λάβει o ασθενής επικουρική θεραπεία που δε χρειάζεται, όσο και να υποθεραπευτεί ή να υπερθεραπευτεί. Επομένως, εξειδικευμένοι ιατροί στα GIST και οργανισμοί ασθενών με GIST ανά τον κόσμο τονίζουν ότι η ανάλυση μεταλλάξεων είναι καταλυτική για τη καλύτερη δυνατή θεραπεία και διαχείριση. Πιο συγκεκριμένα νεοδιεγνωσθέντες ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τις μεταλλάξεις τους στη διάγνωση ή τουλάχιστον αμέσως μετά.