Il primo passo per la diagnosi è la valutazione della storia clinica del paziente assieme 
ad un’accurata visita medica. In ogni caso, qualora sia presente una tumefazione sono necessarie indagini con tecniche di imaging sia per la diagnosi sia per la stadiazione (stato di gravità della malattia). Le tecniche di imaging consentono di avere immagini di aree interne del corpo.
Vi sono differenti tipi di metodiche:
- Raggi X. Escludono vi siano tumori ossei
- Ultrasuoni; consentono di differenziare le cisti dai tumori
- Risonanza Nucleare Magnetica (RNM); è la metodica standard per i STS, specie se localizzati alle estremità, pelvi e tronco
- Tomografia Assiale Computerizzata (TAC); può essere impiegata per STS del retroperitoneo come pure per la ricerca di metastasi a livello del torace, poiché la maggior parte dei STS tende a metastatizzare ai polmoni. I STS addominali possono metastatizzare al fegato o al peritoneo e raro è l’interessamento ai linfonodi
- Tomografia ad emissione di positroni (PET); è una tecnica efficace ma il suo rapporto costo-efficacia rimane da definire.
I risultati delle indagini con imaging sono importanti per pianificare ulteriormente la terapia. Aspetto importante da tener presente è che le immagini dettagliate devono esser disponibili prima della rimozione di qualsiasi tessuto o dell’intervento chirurgico.
Valutando correttamente i dati dell’imaging, l’approccio standard alla diagnosi consiste nella biopsia con ago (agobiopsia) per prelevare uno o più campioni di tessuto tumorale per l’analisi istopatologica. NOTA: Solo medici esperti nei sarcomi dovrebbero eseguire queste biopsie!
In aggiunta, la biopsia permette di dar risposta alla domanda sulla natura benigna o maligna del tumore e d’identificare il sottogruppo di appartenenza ed il grado di malignità. Le tecniche diagnostiche includono esami di genetica molecolare quali immunoistochimica, citogenetica, la reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa (RT-PCR) che può identificare anomalie genetiche associate ai sottotipi di STS.
Altri esami possono rendersi necessari per valutare se la malattia si è già diffusa ed in caso positivo dove sono localizzate le metastasi. Gli esami includono: TAC spirale al torace, TAC/RNM alle stazioni linfatiche regionali e TAC addominale; sono opzionali invece i seguenti: scintigrafia ossea, TAC al cervello, RNM e PET a tutto il corpo.
Importante da sapere: I pazienti con una lesione che potrebbe esser probabilmente un sarcoma, con una massa profonda, non motivata, nei tessuti molli o con una lesione superficiale, dal diametro superiore a 0,5 cm, dei tessuti molli, dovrebbero esser riferiti a medici specialisti nei sarcomi o a centri specialistici.