Vi sono diverse possibilità terapeutiche per il trattamento dei STS, in relazione ai differenti sub-tipi ed allo stadio della malattia (localizzata/ avanzata). In generale, il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli è “multi-modale”. Ciò significa che le diverse modalità di trattamento sono combinate in modo incrementale, alternate, o a volte simultanee.
Nel caso che il tumore si sia già disseminato ad altri organi, la decisione per la strategia terapeutica è molto complessa, poiché dipende dal tipo di tumore e dal modo in cui si è disseminato.
NOTA: La strategia di trattamento dovrebbe essere sempre decisa da un team multidisciplinare.
La chirurgia
La maggior parte dei pazienti che ricevono una diagnosi di sarcoma ha la chirurgia inclusa nel 
piano di trattamento. Per le forme localizzate- ovvero quelle in cui il tumore è ancora circoscritto nella sede primaria- la rimozione chirurgica è il trattamento standard, a volte combinato con la radioterapia e la chemioterapia. La maggior parte delle remissioni sono ottenute grazie alla chirurgia conservativa (escissione della neoplasia).
Quando il chirurgo andrà a rimuovere il tumore, asporterà anche del tessuto sano intorno: ciò al fine di ridurre il rischio che il tumore riprenda in quella sede (ricaduta).
La chirurgia non solo gioca il ruolo maggiore nelle forme localizzate; vi sono, infatti, diverse altre ragioni per cui può esser importante nel corso del trattamento: per rimuovere il tumore primitivo, per rimuovere altre lesioni o metastasi, o per alleviare sintomi particolarmente fastidiosi per il paziente.
NOTA: La chirurgia deve essere effettuata da chirurghi specialisti con specifica formazione nel trattamento dei sarcomi.
Radioterapia
La radioterapia è effettuata a livello loco-regionale al fine di distruggere il tessuto tumorale dopo la chirurgia (terapia adiuvante). Solo molto raramente è utilizzata da sola nel trattamento dei STS. Qualora la chirurgia non sia possibile, perché il tumore è inoperabile, la radioterapia può essere la scelta primaria di trattamento.
Nei tumori dei tessuti molli, la radioterapia generalmente può esser utilizzata prima, durante o dopo la chirurgia. Per molti tipi di sarcoma, il trattamento standard combina la chirurgia e la radioterapia. Quest’ultima è utilizzata, ad esempio, per evitare ricadute locali o loco regionali, che potrebbero svilupparsi da cellule rimaste dopo la chirurgia, o per distruggere lesioni adiacenti al tumore che potrebbero non essere rimovibili chirurgicamente.
La Terapia Sistemica: Chemioterapia e Terapie Mirate (terapie target)
Laddove la chirurgia e la radioterapia sono trattamenti localizzati, la chemioterapia è invece sistemica (interessa cioè tutto il corpo). A seconda dello stadio della malattia, la chemioterapia può essere utilizzata come curativa (per ottenere la guarigione), neo-adiuvante (prima della chirurgia), adiuvante (dopo la chirurgia) o palliativa.
I farmaci citostatici possono esser somministrati singolarmente (monoterapia) o combinati (polichemioterapia) o secondo schemi con una specifica sequenza.
La decisione di quale terapia scegliere dipende da un insieme di criteri: il livello di efficacia dimostrato per lo specifico tipo di tumore, lo stadio della malattia, l’obiettivo del trattamento, gli effetti collaterali, lo stato di salute complessivo del paziente e la sua situazione personale.
I farmaci più frequentemente utilizzati sono la doxorubicina e l’ifosfamide ma anche la dacarbazina, il docetaxel, la gemcitabina, il paclitaxel e l’eribulina.
Per molti anni, poche sono state le innovazioni terapeutiche in campo farmacologico. Nel 2007, la Trabectidina è stata approvata per il trattamento dei STS. Questo farmaco può esser utilizzato quando la malattia è già diffusa (stato avanzato) o dopo che la chemioterapia iniziale (di prima linea) ha dimostrato di non esser efficace o non ben tollerata.
A parte la chemioterapia, in alcuni specifici sottotipi di STS, nuove terapie mirate possono costituire una valida possibilità: Imatinib (Glivec®) per i GIST (Tumori stromali gastro intestinali) e per il DFSP (Dermatofibrosarcoma protuberans); Sunitinib per i GIST, Regorafenib per i GIST e Pazopanib (Votrient®) per alcuni sottotipi di STS avanzati.