Traitement

Les GISTs peuvent apparaitre sous différentes formes. Cela va de la toute petite tumeur d’à peine 1-2 cm, à la tumeur de très gros volume parfaitement isolée, localisée, et opérable. Certaines tumeurs sont plus agressives. Elles peuvent envahir les tissus et produire des métastases qui vont se disséminer dans la cavité abdominale. Tous les GISTs sont des tumeurs cancéreuses et ont un potentiel de dissémination dans tout le corps.

De manière générale, plus tôt la tumeur est découverte et prise en charge par un médecin spécialisé dans le traitement de GISTs, meilleur sera le pronostic du patient.  

Il existe trois stades de la maladie:

  • Tumeur primitive (sans métastase) localement avancée, opérable
  • GIST inopérable / métastatique (avancé)
  • Progression = développement de metastases durant le traitement

La stratégie thérapeutique doit être discutée par une équipe pluri-disciplinaire comprenant idéalement un médecin pathologiste, un radiologue, un chirurgien, un oncologue, un radiothérapeute, un gastro-entérologue, etc…
Le choix de la stratégie dépendra du stade de la maladie, de la localisation de la tumeur et de ses métastases éventuelles, des mutations et de l’état général du patient.  

Les GISTs localisés

Les GISTs localisés

Pour les petits GISTs en particulier, le traitement standard consiste en une résection chirurgicale complète de la tumeur, sauf s’il existe un risque majeur de morbidité. La chirurgie “R0” (retrait complet de la tumeur) est un facteur pronostic déterminant. Par conséquent, les tumeurs opérables devraient toujours pouvoir bénéficier de la chirurgie lorsque la résection complète est possible.

Le risque de rechute et la question du traitement adjuvant
Il existe un risque significatif de rechute : plus de la moitié des patients récidivent (rechutent) ou développent des métastases après une chirurgie complète. C’est pourquoi il existe une classification des risques pour déterminer si un traitement préventif (adjuvant) doit être préféré à un suivi sur le long terme.

Classification des risques: un certain nombre de facteurs possiblement favoriseraient la rechute. Afin d’évaluer le risque de rechute, les médecins ont recours à la classification de  Miettinen, pathologiste américain, à l’origine de cette classification définie en 2006. Cette classification repose sur les éléments suivants : la taille de la tumeur, la vitesse de division cellulaire (indice mitotique/nombre de mitoses) mais aussi la localisation de la tumeur. Vous pourrez trouver le "tableau de Miettinen" sur la page suivante.

La décision de prescrire ou non un traitement adjuvant (en prévention de la rechute) repose sur le risque défini par la classification. Les patients présentant un risque élevé de récidive devraient systématiquement recevoir un traitement adjuvant tandis que les patients à faible risque de rechute ne devraient pas être traités après la chirurgie. Pour les patients présentant un risque intermédiaire de récidive, la décision de traiter se prend au cas par cas, en accord avec le patient.
 
L’objectif du traitement adjuvant est de diminuer le risque de récidive et de conserver les bénéfices de la chirurgie en tant que thérapie initiale. Il s’agit d’éliminer la présence éventuelle de cellules tumorales qui ne seraient pas forcément visibles ou mesurables à l’imagerie, de même que la présence de micro-métastases.

A ce jour, le seul traitement approuvé par les autorités de santé, en prévision de la rechute, (adjuvant) après la chirurgie est l’imatinib (Gleevec®/Glivec®).

Le traitement néo-adjuvant

L’imatinib peut également être administré en situation « néo-adjuvante ». Cela signifie que le traitement est administré avant que la chirurgie soit faite.  

Le traitement adjuvant est généralement préconisé:

  • … dans les tumeurs de gros volumes inopérables
  • … dans les cas où les patients doivent subir une chirurgie élargie susceptibles d’entrainer des complications post-opératoires sévères.

Le traitement néo-adjuvant est utilisé afin de faciliter l’accès à la chirurgie. Son objectif est de rendre une tumeur opérable et/ou de réduire l’étendue de l’intervention. Il doit idéalement être administré dans les 4 à 6 mois qui précèdent la chirurgie afin d’obtenir une réponse maximale. Il est important de noter qu’une large proportion des patients tire un bénéfice de ce type de traitement en obtenant notamment une chirurgie moins lourde que prévue.

Les GIST métastatiques



Jusqu’au début des années 2000, la seule façon de traiter les tumeurs avancées était la chirurgie (résection). Etant donné que les GISTs étaient réputés pour leur haute résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie, il était alors très difficile de les traiter et la survie moyenne d’un patient en situation métastatique était de 12 mois.

En 2002, I’imatinib (Gleevec®/Glivec®) a été approuvé par les autorités de santé pour le traitement des GIST métastatiques, inopérables c-Kit positif (CD117+) chez l’adulte. Il s’agit de la première « thérapie moléculaire ciblée » commercialisée dans le cancer. Cette thérapie, qui se présente sous la forme de comprimés à prendre par voie orale, a la particularité de ne cibler que les cellules responsables du développement de la tumeur, contrairement aux chimiothérapies conventionnelles qui visaient toutes les cellules à croissance rapide de l’organisme, y compris les cellules saines. Dans les GISTs, les cibles de l’imatinib sont deux récepteurs de facteurs de croissances appelés KIT et PDGFRA. 90-95 % de l’ensemble des patients atteints de GIST présentent des mutations sur l’un ou l’autre de ces deux gènes. Ces mutations sont responsables d’une division incontrôlée des cellules, ce qui va déclencher le cancer. L’imatinib cible ces mutations et bloque ainsi la croissance des cellules cancéreuses.  

L’imatinib est le traitement standard de première ligne. Il est administré à une dose de 400 mg/jour (jusqu’à 800 mg/jour dans certains cas) et le traitement doit être démarré aussitôt que le diagnostic de GIST métastatique et/ou inopérable est confirmé. En raison de son efficacité et de sa bonne tolérance, cette thérapie peut contribuer à une amélioration significative de la survie et de la qualité de vie des patients.
La manière dont le patient va répondre aux traitements dépend de la mutation de la tumeur initiale. C’est pourquoi la recherche de la mutation est particulièrement importante.   

Whether or not a patient is likely to respond to a certain drug therapy significantly depends on the mutation of the primary tumour. Again, mutation analysis therefore is extremely important.

  Imatinib Sunitinib
KIT    
Exon 9 800 mg Bonne
Exon 11 Bonne Faible
PDGFR    
Exon 12 Bonne Aucune donnée
Exon 18 (without D842V) Bonne? Aucune donnée
Exon 18 (D842V) No No
Exon 18 (D842Y) Bonne (in vitro)
 Aucune donnée
Wild type GIST    
  De faible à satisfaisante Bonne


A ce jour, la valeur de la chirurgie des métastases au court du traitement demeure incertaine. Aucune donnée ne permet de mettre en évidence les avantages ou les désavantages de ce type d’intervention. Il serait intéressant de voir cette question évaluée dans le cadre d’un essai clinique.

Progression de la maladie durant le traitement

 

En dépit de la haute efficacité de l’imatinib dans les GIST, une large partie de la population des patients atteints de GIST voit la maladie se remettre à progresser après deux ou trois années de traitement. On parle alors de « résistance » à l’imatinib.
Lorsque la résistance s’installe, certaines mesures doivent être prises:
  1. Vérifier qu’il s’agit d’une véritable progression de la maladie en excluant notamment les problèmes d’observance, les interactions avec d’autres médicaments, etc.
  2. Déterminer si la progression survient à différents endroits (progression multi-focale) ou simplement sur le site d’origine de la tumeur (progression localisée).

Avant de changer de traitement, plusieurs options impliquant l’utilisation de traitements locaux doivent être considérées: L’Ablation par Radio Fréquence (RFA), la thermothérapie interstitielle par laser et la radiothérapie interne sélective. Etant donné que les options thérapeutiques restent limitées, il est impératif de s’assurer que les patients tireront bien un bénéfice de ces thérapies, aussi longtemps que possible, en gardant la meilleure qualité de vie possible.

Si la progression est confirmée, il existe différentes options:

  • Un médecin expérimenté dans le traitement des GISTs  pourra proposer un traitement personnalisé, par exemple si la progression est très lente. Dans ce cas, une simple surveillance pourrait se révéler être une option. Cela signifie un suivi étroit de la progression jusqu’à ce qu’un changement de la thérapie s’impose ou que de nouvelles options thérapeutiques soient accessibles dans le cadre d’essais cliniques. 
  • Une augmentation de la dose d’imatinib. Dès que la progression est confirmée, la première étape consiste généralement à augmenter le dosage à 800 mg/jour. Cette augmentation se révèle efficace chez environ 1/3 des patients. 
  • En cas de résistance à l’imatinib (ou d’intolérance) le Sunitinib (Sutent®), inhibiteur multikinase offre une autre option thérapeutique efficace. Contrairement à l’ imatinib qui est une thérapie à prendre en continu, le Sunitinib est un traitement administré par cycles de 6 semaines (4 semaines de traitement, suivies de 2 semaines d’interruption) administré à la dose de 50 mg/jour. Cependant, dans la pratique, elle peut également être utilisée en continu (sans interruption) à la dose de 37.5 mg/jour. Les patients atteints de GISTs porteurs d’une mutation au niveau de l’exon 9, ou sans mutation (wild type) peuvent tirer un bénéfice du Sunitinib sur une période assez longue.
  • Le Regorafenib/Stivarga® a été approuvé par les autorités de santé dans plusieurs pays pour les patients porteurs d’un GIST métastatique inopérable ayant progressé sous imatinib et sunitinib. La dose standard est de 160 mg pendant 3 semaines suivies d’1 semaine sans traitement. 
  • Si la progression persiste, de nombreux experts du GIST experts recommandent deux autres agents thérapeutiques (Nilotinib/Tasigna® et  Sorafenib/Nexavar®), bien qu’ils ne soient pas approuvés par les autorités de santé pour le traitement des GISTs. Ce type d’usage est appelé « off label ». Cependant, des essais cliniques ont pu mettre en évidence une certaine efficacité de ces agents dans les GISTs. L’administration de ces traitements « off label » nécessite un accord entre le médecin prescripteur et le système d’assurances maladie.
  • Inclusion dans les essais cliniques