L’iter diagnostico da seguire è simili a quello dei sarcoma dei tessuti molli. Tuttavia, è essenziale essere sicuri che il tumore sia davvero un GIST, perché il trattamento differisce notevolmente da quello necessario per altri sottotipi di sarcomi dei tessuti molli.

Due sono i principali criteri per stabilire se un tumore dei tessuti molli è un GIST: in primo luogo la localizzazione primaria del tumore e in secondo luogo le mutazioni del gene c-KIT-. L'individuazione, circa 15 anni fa, di questa mutazione, ha cambiato radicalmente la comprensione di questo sottotipo e anche ha portato ad una riclassificazione dei sarcomi del tratto gastrointestinale.

Circa 80-85% dei GIST presentano mutazioni nel gene KIT, mentre il 5-10% hanno mutazioni nel gene PDGFRA. IL 5-10%   - nonostante la più accurata diagnosi di GIST – non presentano mutazioni. Questi sono i cosiddetti GIST wild-type. L’esame istopatologico svolge un ruolo cruciale nella diagnosi di GIST e devono essere applicati moderni metodi - tra i quali la valutazione istologica, l’immunoistochimica e la genetica molecolare -. Negli ultimi anni, è diventato chiaro che la strategia per un corretto trattamento deve essere conforme al tipo di mutazione rilevato dall’esame patologico.

Analisi mutazionale
L’analisi mutazionale - chiamata anche genotipizzazione o " Identificazione dell’esone" - identifica la posizione della mutazione nella proteina recettore (ad esempio c-kit o PDGFRA). Questo è sempre più importante perché è di aiuto nella prognosi e per valutare il corso della malattia, la previsione di efficacia, la scelta dei farmaci e il dosaggio. Inoltre, riduce il rischio sia di un trattamento adiuvante non necessario    così come un trattamento inappropriato per difetto o per eccesso.
Per questo, i maggiori esperti in GIST e le organizzazioni dei pazienti in tutto il mondo ribadiscono che l'analisi mutazionale è cruciale al fine di una ottimale terapia e gestione dei pazienti GIST. In particolare pazienti appena diagnosticati dovrebbero essere informati della loro mutazione al momento della diagnosi o almeno subito dopo.